Quando surge um câncer pela primeira vez?

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Câncer

Não há fator de risco mais forte para o câncer do que a idade. No momento do diagnóstico, a idade média dos pacientes em todos os cancros é de 66 anos. Esse momento, entretanto, é o culminar de anos de crescimento clandestino do tumor, e a resposta a uma importante questão permaneceu até agora indefinida: Quando surge um câncer pela primeira vez?

Pelo menos em alguns casos, a mutação original causadora de câncer poderia ter aparecido há mais de 40 anos, de acordo com um novo estudo de pesquisadores da Harvard Medical School e do Dana-Farber Cancer Institute.

Reconstruindo o histórico da linhagem de células cancerígenas em dois indivíduos com um câncer de sangue raro, a equipe calculou quando a mutação genética que deu origem à doença apareceu pela primeira vez. Em um paciente de 63 anos, ela ocorreu por volta dos 19 anos de idade; em um paciente de 34 anos, por volta dos 9 anos de idade.

As descobertas, publicadas na edição de 4 de março da Cell Stem Cell, acrescentam a um conjunto crescente de evidências que os cânceres se desenvolvem lentamente durante longos períodos de tempo antes de se manifestarem como uma doença distinta. Os resultados também apresentam insights que poderiam informar novas abordagens para a detecção precoce, prevenção ou intervenção.

“Para estes dois pacientes, foi quase como se tivessem uma doença infantil que levou décadas e décadas para se manifestar, o que foi extremamente surpreendente”, disse Sahand Hormoz, professor assistente de biologia de sistemas do HMS na Dana-Farber.

“Acho que nosso estudo nos obriga a perguntar, quando começa o câncer e quando pára de ser saudável”. disse Hormoz. “Cada vez mais parece que se trata de um continuum sem limites claros, o que então levanta outra questão: Quando deveríamos estar procurando por câncer?”

Em seu estudo, Hormoz e colegas se concentraram nas neoplasias mieloproliferativas (NMPs), um tipo raro de câncer de sangue envolvendo a aberrante superprodução de células sanguíneas. A maioria das NMPs está ligada a uma mutação específica no gene JAK2. Quando a mutação ocorre nas células-tronco da medula óssea, as fábricas de produção de células sangüíneas do corpo, ela pode ativar erroneamente o JAK2 e desencadear a superprodução.

Para identificar as origens do câncer de um indivíduo, a equipe coletou células-tronco da medula óssea de dois pacientes com NMP impulsionados pela mutação JAK2. Os pesquisadores isolaram um número de células-tronco que continham a mutação, assim como células-tronco normais, de cada paciente, e depois sequenciaram todo o genoma de cada célula individual.

Com o tempo e por acaso, os genomas das células adquirem aleatoriamente as chamadas mutações somáticas – alterações não-heritáveis e espontâneas que são em grande parte inofensivas. Duas células que se dividiram recentemente da mesma célula mãe terão impressões digitais de mutações somáticas muito semelhantes. Mas duas células distantemente relacionadas que compartilharam um ancestral comum há muitas gerações terão menos mutações em comum porque tiveram tempo de acumular mutações separadamente.

Célula de origem

Analisando estas impressões digitais, Hormoz e colegas criaram uma árvore filogenética, que mapeia as relações e ancestrais comuns entre as células, para as células-tronco dos pacientes – um processo semelhante aos estudos das relações entre chimpanzés e humanos, por exemplo.

“Podemos reconstruir a história evolutiva destas células cancerosas, voltando àquela célula de origem, o ancestral comum em que ocorreu a primeira mutação”, disse Hormoz.

Combinado com os cálculos da taxa na qual as mutações se acumulam, a equipe pôde estimar quando ocorreu a primeira mutação JAK2. No paciente que foi diagnosticado pela primeira vez com MPN aos 63 anos de idade, a equipe descobriu que a mutação ocorreu cerca de 44 anos antes, aos 19 anos de idade. No paciente diagnosticado aos 34 anos de idade, a mutação ocorreu aos 9 anos de idade.

Analisando as relações entre as células, os pesquisadores também puderam estimar o número de células que carregaram a mutação ao longo do tempo, permitindo-lhes reconstruir o histórico de progressão da doença.

“Inicialmente, há uma célula que tem a mutação. E para os próximos 10 anos há apenas algo como 100 células cancerígenas”, disse Hormoz. “Mas com o tempo, o número cresce exponencialmente e se transforma em milhares e milhares”. Tivemos a noção de que o câncer leva muito tempo para se tornar uma doença evidente, mas ninguém mostrou isto tão explicitamente até agora”.

A equipe descobriu que a mutação JAK2 conferiu uma certa vantagem de aptidão que ajudou as células cancerosas a superar as células-tronco normais da medula óssea durante longos períodos de tempo. A magnitude desta vantagem seletiva é uma explicação possível para a progressão mais rápida da doença em alguns indivíduos, como o paciente que foi diagnosticado com NMP aos 34 anos de idade.

Em experimentos adicionais, a equipe realizou análises de expressão gênica de célula única em milhares de células-tronco da medula óssea de sete pacientes diferentes com NMP. Estas análises revelaram que a mutação JAK2 pode levar as células-tronco a produzir preferencialmente certos tipos de células sangüíneas, insights que podem ajudar os cientistas a entender melhor as diferenças entre os vários tipos de MPN.

Juntos, os resultados do estudo oferecem insights que poderiam motivar novos diagnósticos, tais como tecnologias para identificar a presença de mutações raras causadoras de câncer atualmente difíceis de detectar, de acordo com os autores.

“Para mim, o mais excitante é pensar em que ponto podemos detectar esses cânceres”, disse Hormoz. “Se os pacientes estão entrando na clínica 40 anos após o desenvolvimento de sua mutação, poderíamos tê-la detectado mais cedo? E poderíamos evitar o desenvolvimento do câncer antes que um paciente saiba que o tem, o que seria o sonho final”?

Os pesquisadores estão agora aperfeiçoando ainda mais sua abordagem para estudar a história dos cânceres, com o objetivo de ajudar na tomada de decisões clínicas no futuro.

Embora sua abordagem seja generalizada para outros tipos de câncer, Hormoz observa que a MPN é impulsionada por uma única mutação em um tipo de célula tronco de crescimento muito lento. Outros tipos de câncer podem ser impulsionados por múltiplas mutações, ou em tipos de células de crescimento mais rápido, e são necessários mais estudos para entender melhor as diferenças na história evolutiva entre os tipos de câncer.

Os esforços atuais da equipe incluem o desenvolvimento de tecnologias de detecção precoce, a reconstrução do histórico de um maior número de células cancerígenas e a investigação da razão pela qual as mutações de alguns pacientes nunca progridem para um câncer completo, mas outros progridem.

“Mesmo que possamos detectar mutações causadoras de câncer precocemente, o desafio é prever quais pacientes estão em risco de desenvolver a doença, e quais não estão”, disse Hormoz. “Olhar para o passado pode nos dizer algo sobre o futuro, e acho que análises históricas como as que realizamos podem nos dar novas idéias sobre como poderíamos estar diagnosticando e intervindo”.

Referências

https://medicalxpress.com/news/2021-03-cancer.html
Debra Van Egeren et al, Reconstructing the Lineage Histories and Differentiation Trajectories of Individual Cancer Cells in Myeloproliferative Neoplasms, Cell Stem Cell (2021). DOI: 10.1016/j.stem.2021.02.001

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