Pesquisadores identificam genes por trás do leiomiossarcoma uterino

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Em um novo estudo, os pesquisadores do Yale Cancer Center definiram a paisagem genética dos leiomiossarcomas uterinos (uLMS). Além disso, usando xenoenxertos derivados de pacientes totalmente sequenciados, a equipe validou pré-clinicamente novas modalidades de tratamento, que podem apontar para novos tratamentos para o câncer uterino. Os resultados do estudo foram publicados online em uma das primeiras edições do Proceedings of the National Academy of Science (PNAS).

O câncer uterino é a malignidade ginecológica mais comum e os leiomiossarcomas uterinos (uLMS) são sarcomas altamente letais que surgem do miométrio, a camada de músculo liso do útero. Eles representam o tipo mais comum de sarcomas uterinos, que em geral são responsáveis ​​por três a sete por cento de todos os cânceres uterinos. Os uLMS têm um prognóstico ruim e são caracterizados por um comportamento biológico agressivo que leva à disseminação metastática local e distante precoce.

Uma equipe colaborativa – que incluiu pesquisadores com experiência em câncer ginecológico, genômica, patologia, farmacologia e biologia computacional dos Estados Unidos da América, Coreia do Sul, Espanha e Itália – identificou uma série de genes que são frequentemente mutados no uLMS. Usando uma abordagem genética integrada e abrangente, os cientistas identificaram vários genes com alterações recorrentes em uLMS, incluindo a deficiência de reparo de DNA de recombinação homóloga (HRD), o alongamento alternativo de telômero (ALT), C-MYC / BET e PI3K-AKT- via mTOR como alvos potenciais.

“Usando dois xenoenxertos derivados de pacientes totalmente sequenciados (PDXs) que abrigam as vias C-MYC / BET e PTEN / PIK3CA e / ou uma assinatura HRD, encontramos olaparibe (PARPi), GS-626510 (BETi) e copanlisibe (PIK3CAi ) monoterapia para inibir significativamente o crescimento de leiomiossarcoma uterino in vivo “, disse o autor sênior do estudo Alessandro Santin, MD, Professor de Obstetrícia, Ginecologia e Ciências Reprodutivas da Escola de Medicina de Yale e Líder da Equipe de Pesquisa Alinhada a Doenças do Programa de Câncer Ginecológico em Yale Center e Smilow Cancer Hospital. “Nossa análise genética integrada combinada com experimentos de validação pré-clínica in vivo sugere que um grande subconjunto de uLMS pode se beneficiar potencialmente de drogas direcionadas PARPi / BETi / PIK3CAi existentes.”

A equipe relatou resultados de 83 mulheres com diagnóstico de uLMS dos EUA e Itália para determinar a base molecular do comportamento agressivo do tumor. Eles sequenciaram os genes dos tumores e identificaram mutações que são cruciais para o crescimento desses tumores. A equipe também estudou as variações do número de cópias – genes que não sofrem mutação, mas são amplificados nos tumores para dar a eles uma vantagem de crescimento sobre os tecidos normais, bem como os níveis de expressão de RNA do tumor e produtos de fusão gênica.

“O estabelecimento de 2 PDXs com diferentes perfis de mutação ofereceu a oportunidade para avaliação in vivo de se um perfil de mutação é preditivo de resposta ao medicamento”, disse o autor correspondente Joseph Schlessinger, Ph.D., William H. Prusoff Professor e Presidente do Departamento de Farmacologia na Escola de Medicina de Yale e Co-Diretor do Instituto de Biologia do Câncer de Yale. “Esses estudos de validação pré-clínica sugeriram novas oportunidades para terapia personalizada”.

Referências

Researchers identify genes behind uterine leiomyosarcoma
https://medicalxpress.com/news/2021-04-genes-uterine-leiomyosarcoma.html
Jungmin Choi el al., “Integrated mutational landscape analysis of uterine leiomyosarcomas,” PNAS (2021). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.2025182118

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