Os dois lados da inflamação – a cura e a maldição

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Inflamação

Uma das muitas maravilhas – e mistérios – da biologia humana é a complexa resposta do sistema imunológico inato, que é conhecido por sua rapidez em aniquilar patógenos invasores e capacidade de montar uma resposta inflamatória explosiva.

A capacidade do corpo de sentir e reagir rapidamente aos micróbios infiltrantes é essencial na guerra total necessária para parar a progressão de uma doença infecciosa e iniciar os processos estabilizadores que restabelecem a homeostase. A inflamação, no entanto, é como um segurança indisciplinado e corpulento em uma boate que é ótimo quando simplesmente faz o trabalho de livrar o lugar dos bandidos – mas aterrorizante como um vira-casaca que continua a bater em tudo à vista.

A natureza projetou a resposta inflamatória como uma poderosa forma de proteção, dilatando os vasos sanguíneos, elevando a temperatura e atraindo uma inundação de células imunes em tecidos infectados ou feridos. No entanto, às vezes, a inflamação não se desliga. Em vez de desempenhar um papel benéfico, a inflamação persistente torna-se uma carga contínua e desenfreada capaz de danificar gravemente a pele, provocar danos nas articulações ou aumentar o risco de câncer.

A inflamação crônica pode ocorrer após infecções bacterianas ou virais. De fato, alguns dos problemas de malignização associados à COVID-19 entre aqueles que lidam com a “COVID longa” (condições que emergem após a infecção ter desaparecido) foram ligados à inflamação crônica. Além da COVID-19, a inflamação persistente está associada a uma miríade de distúrbios médicos, o que levou a uma ampla gama de estudos ao longo dos anos. Equipes de cientistas em todo o mundo têm enfrentado uma questão crítica: O que desencadeia a complexa cascata de eventos moleculares que resulta em inflamação crônica?

Em Seattle, Leah Rommereim e colegas descobriram que pequenos aumentos na abundância de uma única proteína que detecta patógenos podem, por sua vez, causar uma resposta inflamatória desproporcionalmente grande nas células. Essa proteína, NOD1, é uma molécula intracelular que estimula respostas pró-inflamatórias e antimicrobianas quando é ativada por complexos presentes em alguns patógenos. Embora a inflamação seja benéfica para eliminar infecções, a inflamação prolongada pode ser uma maldição.

“Acredita-se que a inflamação persistente instigue a oncogênese de muitas maneiras, inclusive desencadeando o próprio processo de transformação e fornecendo um meio adequado para a proliferação de células transformadas”, Rommereim e colegas escreveram na revista Science Signaling, referindo-se às células normais que foram transformadas em células cancerosas.

Junto com sua equipe, Rommereim, um cientista pesquisador na startup de Seattle conhecida como SEngine Precision Medicine, forneceu uma análise detalhada das funções da NOD1 e seu papel estelar como uma proteína pró-inflamatória.

“O NOD1 é um sensor inato intracelular de infecção microbiana, expresso de forma ubíqua, que detecta o ácido meso-diaminopimélico, um componente do peptidoglicano bacteriano”, escreveu Rommereim, autor principal do relatório, juntamente com seus colegas. O peptidoglycan é um polímero estrutural espesso em bactérias Gram negativas e positivas. O polímero proporciona uma rigidez excepcional à parede celular, particularmente em bactérias Gram positivas. Alguns desses micróbios podem conter até 40 camadas de petidoglycan.

“A atividade NOD1 também está intimamente ligada ao câncer gástrico”, Rommereim e sua equipe escreveram. “Em alguns estudos, as variantes genéticas do NOD1 estão associadas ao risco de câncer gástrico e a expressão do NOD1 é aumentada nos tumores gástricos”.

A bactéria em que ela fez o zero como parte da pesquisa é Helicobacter pylori, que causa uma infecção crônica do trato digestivo. A H. pylori está intimamente associada ao câncer gástrico. O NOD1 detecta a presença de H. pylori e é central no início da resposta inflamatória, a guerra para livrar o corpo da bactéria. O H. pylori também causa úlceras gástricas e, embora tratável com antibióticos, acredita-se que metade da população mundial seja colonizada pelas bactérias, especialmente as pessoas que vivem em países em desenvolvimento.

H. pylori é um patógeno Gram negativo, um colonizador em forma de espiral do trato gastrointestinal humano, que durante anos foi objeto de pesquisas, incluindo estudos que levaram a um Prêmio Nobel. Muito antes do lançamento da investigação Rommereim sobre o papel do NOD1, H. pylori já estava ligado a condições inflamatórias, incluindo gastrite, doenças gengivais e câncer. A maioria dos pacientes que estão infectados são assintomáticos, e não sabem que foram colonizados pela bactéria.

O H. pylori já foi conhecido como Campylobacter pylori, e sua forma de saca-rolhas, de acordo com a sabedoria científica predominante, acredita-se ser uma adaptação evolutiva que lhe permite perfurar o espesso revestimento de muco do estômago, que ele coloniza. Além do estômago, ele é encontrado no esôfago, cólon, reto e uma série de outros locais.

A presença bacteriana desencadeia o sistema imunológico inato, o segmento que está presente no nascimento e continua combatendo as infecções ao longo da vida. (Outra parte, o sistema imunológico adaptativo, que inclui células B e células T, se desenvolve com o tempo, começando antes de um ano de idade. As células B e T são notadas por sua capacidade de formar memórias de infecções anteriores e de responder mais rapidamente quando essas infecções forem encontradas no futuro). Mas foi a resposta inflamatória desencadeada pelo sistema imunológico inato que capturou a atenção investigativa de Rommereim e seus colaboradores por causa de sua ligação com o câncer.

A equipe investigou como pequenas mudanças nos níveis de NOD1 afetaram as respostas inflamatórias e as respostas transcripcionais promotoras de câncer. Por exemplo, os cientistas descobriram que a supressão do cluster microRNA miR-15b/16 aumentou a abundância de NOD1 nas células em apenas 1,2 a 1,3 vezes e reduziu o número de moléculas de ligação que eram necessárias para ativá-lo.

Por outro lado, quando o NOD1 foi aumentado em 1,5 vezes, isso, por sua vez, estimulou respostas transcripcionais mediadas pelo NOD1. Ambos os tipos de aumento do NOD1 resultaram em uma escalada desproporcionalmente potente de genes inflamatórios e oncogenes. Estes dados podem explicar por que certas variantes genéticas no NOD1 e miR-15b/16 reduzido estão associadas a um maior risco de desenvolvimento de câncer gástrico.

O câncer gástrico não é a única doença grave associada ao H. pylori e à inflamação. Um conjunto crescente de evidências sugere fortemente que as bactérias estão associadas à púrpura trombocitopênica idiopática, aterosclerose, periodontite, anemia, síndrome de Guillain-Barre e vários distúrbios cutâneos auto-imunes, incluindo rosácea e psoríase.

Ainda outros estudos relacionaram H. Pylori e a inflamação que ela causa aos distúrbios cerebrais através do eixo intestinal/cérebro. Dois distúrbios devastadores incluem as doenças de Parkinson e de Alzheimer.

“Fornecemos evidências de que um pequeno aumento prolongado na expressão do NOD1, um sensor citosólico ubíquamente expresso de infecção bacteriana resultou em um grande impacto no estado de transcrição celular, incluindo tanto a expressão inflamatória quanto especialmente oncogênica”, disse Rommereim.

Referências

The two sides of inflammation—the cure and the curse
https://medicalxpress.com/news/2020-12-sides-inflammationthe-curse.html

Leah M. Rommereim, et al. A small sustained increase in NOD1 abundance promotes ligand-independent inflammatory andoncogene transcriptional responses, Science Signaling (2020) DOI: 10.1126/scisignal.aba3244

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