Equipe de pesquisa relata nova classe de antibióticos ativos contra uma ampla gama de bactérias

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Bactérias
Imagem das bactérias. Crédito: The Wistar Institute

Os cientistas do Instituto Wistar descobriram uma nova classe de compostos que combinam de forma única a matança direta de patógenos bacterianos resistentes a antibióticos com uma resposta imunológica rápida simultânea para combater a resistência antimicrobiana (AMR). Esta descoberta foi publicada hoje na Nature.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou a AMR como uma das 10 principais ameaças globais à saúde pública contra a humanidade. Estima-se que até 2050, as infecções resistentes a antibióticos poderão reivindicar 10 milhões de vidas a cada ano e impor uma carga cumulativa de 100 trilhões de dólares à economia global. A lista de bactérias que estão se tornando resistentes ao tratamento com todas as opções de antibióticos disponíveis está crescendo e poucos medicamentos novos estão em preparação, criando uma necessidade premente de novas classes de antibióticos para prevenir crises de saúde pública.

“Adotamos uma estratégia criativa e duplamente orientada para desenvolver novas moléculas que podem matar infecções difíceis de tratar e ao mesmo tempo melhorar a resposta imunológica natural do hospedeiro”, disse Farokh Dotiwala, M.B.B.S., Ph.D., professor assistente do Centro de Vacinas e Imunoterapia e autor principal do esforço para identificar uma nova geração de antimicrobianos chamados imuno-antibióticos de ação dupla (DAIAs).

Os antibióticos existentes visam as funções bacterianas essenciais, incluindo a síntese de ácidos nucléicos e proteínas, a construção da membrana celular e as vias metabólicas. Entretanto, as bactérias podem adquirir resistência aos medicamentos ao mutar o alvo bacteriano contra o qual o antibiótico é dirigido, inativando os medicamentos ou bombeando-os para fora.

“Raciocinamos que o aproveitamento do sistema imunológico para atacar simultaneamente as bactérias em duas frentes diferentes dificulta o desenvolvimento de resistência”, disse Dotiwala.

Coração por microscopia de fluorescência mostrando os efeitos do tratamento DAIA na viabilidade bacteriana. C

Ele e seus colegas concentraram-se em um caminho metabólico essencial para a maioria das bactérias, mas ausente em humanos, tornando-o um alvo ideal para o desenvolvimento de antibióticos. Este caminho, chamado de metil-D-erythritol fosfato (MEP) ou caminho não-mediterrânico, é responsável pela biossíntese de isoprenoides-moléculas necessárias para a sobrevivência celular na maioria das bactérias patogênicas. O laboratório visou a enzima IspH, uma enzima essencial na biossíntese de isoprenoides, como uma forma de bloquear este caminho e matar os micróbios. Dada a ampla presença da IspH no mundo bacteriano, esta abordagem pode ter como alvo uma ampla gama de bactérias.

Os pesquisadores usaram modelagem computadorizada para selecionar vários milhões de compostos comercialmente disponíveis por sua capacidade de ligação com a enzima, e selecionaram os mais potentes que inibiram a função da IspH como pontos de partida para a descoberta de drogas.

Como os inibidores de IspH anteriormente disponíveis não conseguiam penetrar na parede celular bacteriana, Dotiwala colaborou com o químico medicinal Joseph Salvino, Ph.D., professor do Centro de Câncer do Instituto Wistar e co-autor sênior do estudo, para identificar e sintetizar novas moléculas inibidoras de IspH que eram capazes de entrar dentro da bactéria.

A equipe demonstrou que os inibidores da IspH estimularam o sistema imunológico com uma atividade de matança bacteriana mais potente e específica do que os melhores antibióticos atuais da categoria quando testados in vitro em isolados clínicos de bactérias resistentes a antibióticos, incluindo uma ampla gama de bactérias patogênicas gram negativas e gram positivas. Em modelos pré-clínicos de infecção bacteriana gram negativa, os efeitos bactericidas dos inibidores IspH superaram os antibióticos pan tradicionais. Todos os compostos testados demonstraram ser não tóxicos para as células humanas.

“A ativação imune representa a segunda linha de ataque da estratégia DAIA”, disse Kumar Singh, Ph.D., pesquisador de pós-doutorado do laboratório Dotiwala e primeiro autor do estudo.

“Acreditamos que esta estratégia inovadora DAIA pode representar um marco potencial na luta mundial contra a RMA, criando uma sinergia entre a capacidade de matança direta dos antibióticos e o poder natural do sistema imunológico”, ecoou Dotiwala.

Referências

Research team reports new class of antibiotics active against a wide range of bacteria
https://medicalxpress.com/news/2020-12-team-class-antibiotics-wide-range.html

IspH inhibitors kill Gram-negative bacteria and mobilize immune clearance, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-03074-x , www.nature.com/articles/s41586-020-03074-x

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