Cientistas desenvolvem nova estratégia de terapia genética para retardar o envelhecimento

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A terapia Gene visando Kat7 prolonga a vida útil em ratos naturalmente envelhecidos e progeria. Crédito: IOZ
A terapia Gene visando Kat7 prolonga a vida útil em ratos naturalmente envelhecidos e progeria. Crédito: IOZ

A senescência celular, um estado de parada permanente do crescimento, surgiu como uma marca registrada e um motor fundamental do envelhecimento do organismo. Ela é regulada tanto por fatores genéticos quanto epigenéticos. Apesar de alguns genes associados ao envelhecimento previamente relatados, a identidade e os papéis de genes adicionais envolvidos na regulação do envelhecimento celular humano ainda não foram elucidados. No entanto, há uma falta de investigação sistemática sobre a intervenção desses genes para tratar o envelhecimento e doenças relacionadas ao envelhecimento.

Quantos genes promotores do envelhecimento existem no genoma humano? Quais são os mecanismos moleculares pelos quais esses genes regulam o envelhecimento? A terapia genética pode aliviar o envelhecimento individual? Recentemente, pesquisadores da Academia Chinesa de Ciências lançaram uma nova luz sobre a regulamentação do envelhecimento.

Recentemente, pesquisadores do Instituto de Zoologia da Academia Chinesa de Ciências (CAS), da Universidade de Pequim e do Instituto de Genômica de Pequim da CAS colaboraram para identificar novos genes promotores de senescência humana usando um sistema de triagem CRISPR/Cas9 para todo o genoma e fornecer uma nova abordagem terapêutica para tratar o envelhecimento e patologias relacionadas ao envelhecimento.

Neste estudo, os pesquisadores conduziram telas baseadas no CRISPR/Cas9 em células-tronco humanas de envelhecimento precoce e identificaram mais de 100 genes candidatos que promovem a senescência. Eles verificaram ainda a eficácia da inativação de cada um dos 50 principais genes candidatos na promoção do rejuvenescimento celular usando sgRNAs direcionados.

Entre eles, o KAT7 codificando uma histone acetyltransferase foi identificado como um dos principais alvos na redução da senescência celular. Ela aumentou nas células precursoras mesenquimais humanas durante o envelhecimento fisiológico e patológico. O esgotamento do KAT7 atenuou a senescência celular, enquanto que a superexpressão do KAT7 acelerou a senescência celular.

Mecanisticamente, a inativação do KAT7 diminuiu a lisina H3 14 da história, reprimiu a transcrição p15INK4b, e rejuvenesceu as células-tronco humanas senescentes.

Estudos cumulativos descreveram que o acúmulo de células senescentes e pró-inflamatórias em tecidos e órgãos associados à idade contribuem para o desenvolvimento e progressão do envelhecimento, bem como de distúrbios relacionados ao envelhecimento. A ablação profilática de células senescentes mitiga a degeneração tecidual e amplia a área de saúde em camundongos.

Neste estudo, os pesquisadores descobriram que a injeção intravenosa de um vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 reduziu as proporções de células senescentes e proinflamatórias no fígado, diminuiu os fatores do fenótipo secretor associado à senescência circulatória (SASP) no soro, e prolongou a área de saúde e a vida útil de ratos idosos.

Estes resultados sugerem que a terapia genética baseada na inativação de um único fator pode ser suficiente para prolongar a vida útil dos ratos. Os pesquisadores também descobriram que o tratamento com o vetor lentiviral que codifica Cas9/sg-KAT7 ou um inibidor KAT7 WM-3835 aliviou a senescência dos hepatócitos humanos e reduziu a expressão dos genes da SASP, sugerindo a possibilidade de aplicar essas intervenções em ambientes clínicos.

No total, este estudo expandiu com sucesso a lista de genes promotores de senescência humana usando a tela do genoma CRISPR/Cas9 e demonstrou conceitualmente que a terapia genética baseada na inativação de um único fator é capaz de retardar o envelhecimento individual. Este estudo não apenas aprofunda nosso entendimento do mecanismo de envelhecimento, mas também fornece novos alvos potenciais para intervenções de envelhecimento.

O estudo intitulado “Uma tela de base CRISPR em todo o genoma identifica o KAT7 como um condutor de senescência celular” foi publicado online na Science Translational Medicine em 6 de janeiro de 2021.

Referências

Scientists develop new gene therapy strategy to delay aging
https://medicalxpress.com/news/2021-01-scientists-gene-therapy-strategy-aging.html

Wei Wang et al. A genome-wide CRISPR-based screen identifies KAT7 as a driver of cellular senescence, Science Translational Medicine (2021). DOI: 10.1126/scitranslmed.abd2655

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